Industriele biotechnologie: de productie van penicilline

Bij gezonde mensen en dieren bestaat er een bepaald evenwicht tussen het individu en de micro-organismen in zijn omgeving. Dit evenwicht kan verstoord worden door een infectie, bijvoorbeeld doordat je in contact komt met nieuwe of met een grote hoeveelheid micro-organismen, of doordat je weerstand vermindert. Door zo'n infectie zullen die micro-organismen in aantal toenemen in je weefsels; je reageert hierop met een ontsteking. Het doel van zo'n ontsteking is om de micro-organismen in het weefsel te doden. Antibiotica kunnen infecties van micro-organismen helpen bestrijden door ze in hun groei te remmen.

Niet direct na de ontdekking van penicilline door Fleming was penicilline een groot succes. Penicilline bleek zeer instabiel te zijn en zeer moeilijk te isoleren. Pas in 1940 werd het zuivere penicilline uit de cel geïsoleerd door Florey en Chain. Klinische tests lieten toen zien wat het therapeutische belang van penicilline was.

In de tweede wereldoorlog ontstond een grote behoefte aan penicilline. Om aan de steeds maar groeiende vraag te kunnen voldoen stond de fermentatie-industrie voor het probleem snel en op grote schaal penicilline te produceren. Deze bedrijven ontwikkelden zich tot een grootschalige procesindustrie, vergelijkbaar met de chemische en de levensmiddelenindustrie.

Verschillende disciplines hebben bijgedragen aan de ontwikkeling van die industriële biotechnologie: microbiologie, biochemie en proceskunde.

De eerste penicillineproducerende stammen hadden slechts een lage "productyield". Dat wil zeggen: de hoeveelheid penicilline die geproduceerd werd per hoeveelheid schimmel was erg laag. Bij de ontwikkeling van het proces is daarom erg veel aandacht besteed aan het omhoog brengen van die productiviteit. Het omhoog brengen van die productiviteit is op 3 manieren gedaan:

Selectie van stammen: de ene schimmel is niet zo goed als de andere. Door de beste stammen te nemen kun je steeds betere schimmels krijgen.
Synthese: door aan de schimmel bepaalde stoffen toe te voegen zal de schimmel meer penicilline gaan produceren.
Procesvoering: de eerste twee manieren proberen de schimmel beter zijn best te laten doen. Maar je kunt ook proberen meer schimmel per kubieke meter reactor te krijgen. Hierdoor zal er meer penicilline gevormd worden. Dit gebeurt door de procesomstandigeheden te optimaliseren.

Bij Gist Brocades is de productiviteit van penicilline door een combinatie van de 3 genoemde methoden meer dan 5000x verhoogd. Deze productiviteitstoename werd gerealiseerd in een periode van 35 jaar. Met name in de beginjaren werd de productiviteit sterk verhoogd door systematische mutatie van de schimmel Penicillum chrysogenum. In latere jaren is de capaciteitstoename met name gerealiseerd door optimalisering van de reactor.

Een van de problemen van de door de schimmel geproduceerde penicilline was dat veel bacteriën na verloop van tijd resistent werden tegen het penicilline. Zij bleken in staat te zijn het enzym penicillinase, dat penicilline afbreekt en onwerkzaam maakt, te produceren. Om afbraak van het penicilline te voorkomen werden daarom semi-synthetische penicillines geproduceerd die ongevoelig waren voor het enzym. Deze werden gemaakt door aan het basismolecuul van penicilline een zijketen te veranderen.